Nature：清华柴继杰团队首次揭示先天特异性受体NLRP1抑制的分子机制

生物在与病原微生物长期公平竞争之中进化显现出了复杂完善的抗本体系统，其功能性可进一步分为先天性抗本体和适应性抗本体两部分。先天性抗本体系统是消化道防御接种组态之中一种普遍而古老的范例，它对于病原本体的感知主要是通过一系列胚系基因编码的计算机程序介导来实现。其之中NOD都为介导 （NLR） 后代是计算机程序介导之中数目最大、功能性最复杂的一类,其通过完全相同成员来投射多都为的病原路径,进而形成坏死肝细胞来再生舰载机抗本体防御反应。同时舰载机也通过精细的互联来基因理解各种NLR的异度理解、抗本体反应的强弱来可维持舰载机的内稳态，NLR的突变或疾患经常导致各种抗本体性系统性病因。NLRP1作为NLR后代之中的一员，NLRP1坏死肝细胞也是人们发现的第一个NLR坏死肝细胞，其突变常见于白癜风等皮肤抗本体性病因之中。 NLRP1不仅含有NLR后代蛋白类似的NOD、LRR和CARD等位点，同时还具备多都为的具有自切割功能性的FIIND位点，其自切割是NLRP1激活所必需。 最新研究课题表明二肽基肽酶DPP8/9可以可抑制NLRP1的再生，但是DPP8/9酪氨酸的NLRP1可抑制组态目前仍然不是很清楚。2021年3月底17日，清华大学构造分子生物学高精尖技术创新之其中心 柴继杰 课题组和新加坡东南亚科技大学医所学院 钟雷 课题组携手，在 Nature 杂志发表题为： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9可抑制NLRP1的构造与生化组态研究课题） 的研究课题文章。该研究课题通过构造分子生物学、生物化学和蛋白分子生物学等目的， 阐述了DPP9酪氨酸的NLRP1可抑制组态并对NLRP1坏死肝细胞的激活组态提供了新的启示 ，加深了我们对NLR后代功能性组态多都为性的引介，也为系统性抗本体病因的化疗提供了理论典范。 柴继杰工作团队首先重构了大鼠NLRP1 FIIND位点的晶本体构造 （左图1b） ，阐明了FIIND位点发生自切割的关键及甲醇组态，并发现ZU5亚位点对于可维持NLRP1的自可抑制具有最主要的作用。随后该工作团队又获得了大鼠总长度NLRP1-DPP9复合的成像电镜构造（左图1c-d）。显现出乎意料的是，电镜构造结果显示NLRP1与DPP9形成了2:1复合，而且其之中的两个NLRP1分子一个是总长度，另一个仅包括自切割后的C末端录像。左图1 NLRP1 FIIND 位点构造以及总长度NLRP1-DPP9 2:1复合构造 随后通过与新加坡东南亚科技大学医所学院钟雷课题组和吴彬课题组携手，通过大量的生化及蛋白试验阐明了DPP9的结合及酶活功能性对于可维持本体液NLRP1的可抑制活性都是必需的。本研究课题不仅阐明了DPP9可维持NLRP1自可抑制的最主要功能性，为开发系统性的抗本体病因药物提供了基石；同时我们的研究课题也定时了NLRP1-DPP9的2:1复合可能会是本体液NLRP1投射各种病原或内源路径起着功能性的想像状态 （左图2） ，为未来会深入研究课题其机理提供了典范。左图2 DPP9酪氨酸的NLRP1可抑制组态以及病原本体诱导的NLRP1再生组态模式左图清华大学构造分子生物学高精尖技术创新之其中心柴继杰大学教授、新加坡东南亚科技大学医所学院钟雷助理大学教授为本文章共同的通讯原作者。清华大学生命所学院研究工作、清华大学构造分子生物学高精尖技术创新之其中心卓越史学家黄梦杭，原清华大学构造分子生物学高精尖技术创新之其中心卓越史学家、清华大学生命所学院已显现出站研究工作张晓骁为本文的共同第一原作者。

本期 Nature 还上线了来自哈佛医所学院吴皓工作团队的题为：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究课题文章，同都为阐明了DDP9酪氨酸的NLRP1坏死肝细胞激活的可抑制组态。

文章链接：