一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

挪威诊断核算数据分析所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（原先）除此以外用药进行时了管理系统研究课题，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有数万人临死前于卵巢癌，其发病数万人仍逐年增长，以外 IIa-c 期和 III 期颇高血压的 5 年求生数万人分作 55～80% 和 40～78%，IV 期颇高血压的 1 年求生数万人为 35～62%。对于 I-IIIb 期颇高血压，疗程仍是用药的基石，但实际上简化术式，只不过采用疗程都根本无法进一步较低求生数万人，必须借助除此以外用药手段。

管理系统靶向用药和自体疗法已被属实有效，数据分析者链接了从 2000 年 1 同月到 2016 年 3 同月 I 到 III 期可切除卵巢癌的关的 II/III 期诊断数据分析，以分析（原先）除此以外用药对预防性卵巢癌的。

除此以外用药

除此以外用药的诊断数据分析主要集中的在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生数万人 ≤ 50% 的 III 期术后的颇高血压，以外诊断数据分析针对预防性 II 期颇高血压或 IV 期颇高血压。用药方法包含既有疗、自体用药、诱导、外用生素、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 消除剂（参见所示 1）。

所示 1 卵巢癌管理系统用药的发展

1． 既有疗

尽管既有学反应数万人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性卵巢癌的标准用药建议，中的位求生为 5.6～11 同月。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步数据分析。

2． 自体用药

自体疗法是通过转录颇高血压自体管理系统、增强自体需要的话来对外用癌症，应用领域前途很差。由于卵巢癌是自体原性不下于的癌症之一，近数十年该领域数据分析普遍， 1995 年诱导 a（IFNa）被审批用以除此以外用药，2011 年开始自体高级别消除剂逐渐兴起，这些自体疗法有较低的既有学反应数万人、较长的老死求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 诱导

IFNa 用药中的叶卵巢癌的缺点并未得到属实，FDA 审批 IFNa 用以除此以外用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 飞行测试（RCT），该飞行测试辨识颇高静脉注射 IFNa 并能缩短无复发求生（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对较小（n = 280）且数据分析辨识胺致癌很强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未能属实 IFNa 能缩短远期无移出求生（DMFS）和 OS。

该胺不存在疑虑的另一个诱因就是其相当严重的致癌主导作用相当严重降低了颇高血压的求生密度。未来数据分析应致力于辨识受益于 IFN 用药的亚组人群，以避免无得利人群接受不必要的用药。以外发现聚乙二醇（IFN-a-2b）其实能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型颇高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在进行时或已已完成的预防性卵巢癌除此以外用药的 III 期诊断数据分析

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b解读掩蔽性数据分析往南OS, RFS, QoL, 致癌正常R已完成一段时间20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹哌

解读1年颇高静脉注射重组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

C

已完成一段时间

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹哌

解读

随机对照

往南

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

F

已完成一段时间

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母哌

解读

1 年颇高静脉注射重组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

R

已完成一段时间

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母哌

解读

随机对照

往南

OS, RFS

正常

R

已完成一段时间

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹哌和随机对照匹配纳武哌

解读

1 年纳武哌和随机对照匹配伊匹哌

往南

OS, RFS

正常

C

已完成一段时间

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

解读

随机对照

往南

OS, RFS, QoL, 安全性

正常

C

已完成一段时间

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

解决问题

1 年远超拉菲尼或曲美替尼

解读

随机对照

往南

OS, RFS, 安全性

正常

C

已完成一段时间

2018

详见

R-招揽，C-封闭，F-已完成，PEG-聚乙二醇既有，IFN-诱导，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生用药

2) 外用生素

卵巢癌外用生素可诱导适度的自体既有学反应以阻止移出。卵巢癌细胞会表远超多种不同的关的特异性，最理想的外用生素是能包含所有关的特异性供特异性递呈细胞会（APC）辨识并诱导充分的自体需要的话。早期特异性系统性和诱导的自体消除相对较弱，此时外用生素可能较好地发挥主导作用。

来进行内皮细胞会产生的外用生素是值得注意的个体既有用药，但氢既有这些外用生素不间断很长，这给同种亦然外用生素的应用领域留给了社会生活空间。既往诊断数据分析辨识以外的同种亦然外用生素的欠佳，有些甚至可能有害，而内皮外用生素前途很差，2014 年 Wilgenhof 等来进行内皮树突锥状细胞会（DC）用药 III/IV 期术后颇高血压，6.4 年中的位随访期再次有 1/3 颇高血压老死求生且超过 50% 的颇高血压存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

细胞会致癌 T 细胞会关的特异性 4（CTLA-4）是自体高级别受体消除剂，CTLA-4 结合 APC 能消除 T 细胞会功能，进而削弱颇高血压自身的自体既有学反应。伊匹哌可以阻断 CTLA-4 主导作用，加强 T 细胞会活既有和裂解。诊断医师需要警惕伊匹哌的副主导作用，最少用的过多既有学反应包含腹泻、肝硬化、内分泌管理系统副既有学反应（如垂体机能减退、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度疲累。

2010～2011 年两项随机对照 III 期 RCTs 皆辨识伊匹哌总体较低 III-IV 期颇高血压中的位 OS，28.5% 的颇高血压疾病得到了控制。因此东欧药品总局（EMA）于 2011 年审批伊匹哌用以 III 和 IV 期不必切除卵巢癌颇高血压的用药。以外有数项诊断数据分析仍在进行时，以数据分析不同静脉注射伊匹哌针对不同分段颇高血压的。

4) 外用 PD-1 外用体

程序性临死前亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会外层的 T 细胞会共消除受体。正常组织中的 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能消除过度的自体需要的话，维持自体耐受。卵巢癌细胞会表远超 PD-L1 并能消除 T 细胞会活既有和裂解，外用 PD-1 外用体并能阻断这一主导作用。

相比较伊匹哌，外用 PD-1 外用体的副主导作用较少频发但致癌非常，主要的副主导作用包含腹泻、肝硬化、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾功能减退以及红斑、瘙痒症等皮明目致癌既有学反应。

2015 年 EMA 审批外用 PD-1 外用体纳武哌和帕母哌用以用药不必切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同月初 FDA 审批共同应用领域纳武哌和伊匹哌用药中的叶卵巢癌。数据分析属实纳武哌总体较低 BRAF 野生型颇高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的诊断数据分析比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体用以可切除中的叶卵巢癌颇高血压的，以外飞行测试仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 消除剂

近 50% 的卵巢癌颇高血压不存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。转录的苏氨酸激酶 BRAF 通过转录丝裂原活既有肽激酶（MAPK）渠道在细胞会裂解中的发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的酪氨酸激酶。

数据分析辨识 BRAF 消除剂威罗菲尼和远超拉菲尼并能所致 III-IV 期 BRAF 等位基因的颇高血压产生浓烈的需要的话，但 6～8 同月后颇高血压会出现耐药和疾病方面，这种耐药以外是由于 BRAF 再转录或 MEK 等位基因（参见所示 2）。

共同应用领域 BRAF 消除剂和 MEK 消除剂并能缩短 PFS 和 OS，增加既有学反应数万人。少用的胺副既有学反应包含鼻窦炎、疲累、皮肤病、恶心和腹泻，BRAF 消除剂还能所致明目伤害，如红斑、光敏、过度角既有，甚至皮明目。

所示 2 BRAF 消除剂频发耐药的原理

原先除此以外用药

原先除此以外用药不仅能改善本体的预后，还能较低疗程切除数万人和局部控制数万人，其并能通过追踪既有学反应和术后病理进行时分析，对原先除此以外用药不需要的话的颇高血压可以改用更最合适的解决问题。预防性卵巢癌的原先除此以外用药还处在早期阶段，以自体用药辅以，包含诱导、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 消除剂、T-VEC，关的诊断数据分析仍在进行时中的。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被审批用以用药中的叶卵巢癌。T-VEC 并能在细胞会中的镜像并刺激这些细胞会产生炎症会-吞噬细胞会集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）除此以外用药在中的叶卵巢癌的很差惹来了普遍的重视，大家都在翘首期待 III 期诊断数据分析的解析结果，鉴于前期飞行测试掩蔽到的过多政治事件相当严重威胁颇高血压社会生活密度，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生密度的分析。

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撰稿人： 汪宇慧